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[轉] 武漢起疫,不是源自海鮮市場?-從分子演化學來看

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WARS 為冠狀病毒,是 SARS 的親戚,原本應該住在蝙蝠體內。已知遺傳上最近的親戚住在雲南。人類病源來自未知的單一起源,距今可能不到四個月,一開始就能人傳人。武漢的華南海鮮市場不是起源地。

(編按:疫情瞬息萬變,本文訊息皆來自 2020 年 1 月 29 日之前。)

2019 年底發源自武漢的傳染病正在迅速蔓延,所幸在這資訊流通的時代,取自多位病人的病原體被迅速遺傳定序,也有不少專家根據公開的遺傳序列展開分析,以分子演化學探討疾病的不同面向。

疑似武漢肺炎發源地的海鮮批發市場。 圖片來源:自由時報
疑似武漢肺炎發源地的海鮮批發市場。 圖片來源:自由時報

武漢疫情的病毒誕生沒有多久,一開始就能人對人傳播

武漢疫情的元凶是一種冠狀病毒(coronavirus),此一家族的眾多親戚中,之前知道有兩種可以感染人類,就是都在本世紀造成過重大疫情的 SARS 和 MERS。SARS 的全名為 Severe acute respiratory syndrome,中文是「嚴重急性呼吸道症候群」,以症狀命名。MERS 全名為 Middle East respiratory syndrome,中文是「中東呼吸道症候群」,得名於發病地區。

source: Wikimedia

對於造成此次疫情的病毒,世界衛生組織(WHO)暫時使用的稱呼是 2019 novel coronavirus,簡稱 2019-nCoV,中文是「2019新型冠狀病毒」。我認為這名稱寫或唸起來相當拗口,也違反疾病命名的歷史常識,因此大眾媒體、社群網路以及不少專業人士仍然採用地名,稱呼其為「武漢病毒」、「武漢肺炎」,或是改編 SARS 的第一個字 Severe 為 Wuhan 變成 Wuhan acute respiratory syndrome,簡稱「WARS」——優點是「武漢急性呼吸道症候群」描述病徵可謂貼切,縮寫 WARS 還有戰爭的不安暗喻,又因為是縮寫,也不容易直接聯想到武漢。個人認為這個名號方便易讀,在此本文使用這個簡稱。

(編按:關於病毒命名,有其他不一樣的看法與本篇作者相左,詳見:首批研究出爐!關於2019新型冠狀病毒我們目前知道什麼事?[連結])

回到WARS 本身,它和其餘冠狀病毒一樣是單股 RNA 病毒,基因組全長為 3 萬多個鹼基。遺傳上它與 SARS 的序列相似度是 79.5%;已知最相似的親戚是取自蝙蝠的樣本,達到 96% 一致。[1]

使用 5 個 WARS 基因組和親戚們建構的演化樹,可以看出 WARS 和蝙蝠的冠狀病毒最親近。圖/取自 ref 1

目前由不同病患體內獲得的 WARS 基因組,彼此間遺傳上的差異極小。由此推論,這批感染不同人體的病毒,皆可以追溯到非常近期的單一來源。

到底有多近期呢?斯克里普斯研究所(Scripps Research)的 Kristian Andersen 根據已經公佈的 27 個病毒基因組,上頭 32 個 RNA 位置的差異,估計它們的共同祖先可以追溯到 10 月 1 日左右。再考慮到第一位已知的感染者在 12 月 1 日發病,由此推論,WARS 或許在 11 月,甚至早在 10 月時已經開始感染人類,經過了一段時間才在 12 月初被注意到。[2,3]

Kristian Andersen 根據 27 個 WARS 基因組建構的演化樹,大家都非常非常相似。圖/取自 ref 2

不同病患的病毒之間非常非常相似,Andersen 由此推論,這些病毒是先由動物感染人類以後,再以人對人傳染。一開始傳染給智人的帶原動物,可能只有一隻個體,或是攜帶同樣病毒的數隻個體;而直接受到動物感染的智人,可能只有一人,或是少數幾人。在初步傳染以後,就不再關動物的事,而是人對人的持續傳播。

Andersen 目前不打算正式發表上述分析,不過他基於分子演化學的推論符合已知線索,所以受到重視,被 Science 新聞訪問與引用(連結)。現在我們可以肯定,屢屢受到 WHO 稱讚的中國官方,直到 1 月初的公開說法都是錯誤的,很可能對防疫已經造成無可挽回的負面影響。

病毒起源大概不是武漢的海鮮市場

WARS 疫情爆發後,多數人相信中國官方的消息,認為疫情源頭位於武漢的華南海鮮批發市場(雖名為海鮮市場,不過似乎什麼都賣)。可是 1 月 24 日正式發表的論文指出,其分析的 41 位第一批確診病患中,竟然高達 13 人從頭到尾和市場沒有關係;最令人驚訝的莫過於,在 12 月 1 日發病的第一位已知感染者,竟然也和市場無關![4]

關閉中的武漢海鮮市場,原本以為是起疫地點,結果可能不是。圖/取自 ref 3

武漢當局直到 1 月 10 幾日仍不斷強調:尚未證實病毒有人傳人的能力。若真是如此,那麼在 1 月 1 日封閉海鮮市場,追蹤市場的人流,或許有望能終結疫情。中國官方沒有指明 WARS 源頭是海鮮市場,卻多次表示大部分病患都與市場有關,缺乏病毒會人傳人的證據。然而,中國官方當時應該就有 41 位患者的病史,早就知道某些患者不是在市場內感染,還有其它未知的病源,中國官方卻隱瞞如此關鍵的訊息至少十幾天。

以演化樹和病史的推理之外,還有事後根據實際病例推論出的數字。 1 月 29 日發表的論文,分析武漢在 1 月 22 日之前確診的 425 位病患,估計病毒開始人對人傳播的時間,至少是 2019 年的 12 月中期。[5]

病毒只能由動物傳人,或是可以由人傳人,是截然不同的應對等級。

假如中國官方早點公佈,WHO 是否還會拒絕啟動國際公共衛生緊急事件(Procedures concerning public health emergencies of international concern,簡稱 PHEIC)呢?事實上,WHO 公開說明時大多採用中國單方面說詞,事後卻有些內容被證實不符合真相;本文作者認為 WHO 本身對局勢毫無判斷力,明顯失職,應當受到嚴厲譴責。

(編按:1. WHO 在本文刊出隔日(1/31)正式宣佈將新型冠狀病毒疫情提升為國際公共衛生緊急事件,並強調這項決定並非批評中國對疫情的反應,而是旨在協助開發程度較低的國家,阻止病毒擴散到設施和經驗都不足的地區。
2. 延伸閱讀:宣告國際公衛緊急事件有利有弊 歷來僅5次[連結])

由於世界衛生組織 WHO 一連串的處置失當,有人將它改名為武漢衛生組織表達不滿。

目前推測 WARS 並非起源於武漢的海鮮市場,或許是有人先在市場外,被動物或被其他人感染後,把 WARS 帶入市場,再傳染給市場內的其他人。可惜至今仍缺乏病毒哪兒來的線索。

2019新型冠狀病毒,有沒有經歷過遺傳重組?

WARS 的來歷目前仍然不清楚,也有不少陰謀論流傳。格拉斯哥大學的 David L Robertson 分析發現,將 WARS 基因組拆開成不同段落各自分析,至少有兩段差異較大;以同一基因組的不同段落建構演化樹,會得到不同的樹形關係。[6]

假如這番推論正確,亦即 WARS 經歷過遺傳重組(recombination [連結],指遺傳物質片段斷裂,並且轉移位置的現象)。至少三種遺傳上略有差異的蝙蝠舊型冠狀病毒,之間交流遺傳物質以後,才產生所謂的 2019新型冠狀病毒。不過 Robertson 後來又改變看法,到底怎麼回事?

David L Robertson 將 WARS 基因組拆成不同部分,分別建構演化樹,發現有不同的遺傳來歷。圖/取自 ref 6

Robertson 一開始的分析指出,WARS 基因組上兩處明顯經歷過重組的片段,一段較長,位於整個基因組中央, 包含到病毒的 ORF1b 基因的兩側(上圖中 11655-20953 那段);另一段較短,位於基因組前方的 ORF1a 基因之內(下圖中 1680-3014)。

由演化樹可以看出,WARS 基因組位於前方與後方的部分,皆和 2018 年發表,取自中國浙江的兩種品系 ZC45 與 ZXC21 關係最接近,在演化樹上被歸類為一群(左邊與右邊兩棵樹)。但是用基因組中央建構的演化樹(中間的樹),親緣關係卻明顯與兩側有別。這意謂 WARS 基因組的中央,和其他品系發生過一次遺傳重組。[7]

另一段重組片段相對很短,儘管這段序列也涵蓋於上圖的左邊那棵演化樹之內,卻由於太短而不至於影響整段序列的演化關係。然而倘若單獨拆開來,只用這一小段建構演化樹,如下圖所示,會發現它不只與 ZC45 和 ZXC21,還與另一取自浙江的品系 Longquan-140 被歸為同一群。由此推論,此處也曾經上演過遺傳重組事件。

David L Robertson 將 WARS 基因組拆成不同部分,分別建構演化樹,發現有不同的遺傳來歷。圖/取自 ref 6

David L Robertson 將 WARS 基因組拆成不同部分,分別建構演化樹,發現有不同的遺傳來歷。圖/取自 ref 6

由此看來,WARS 的基因組在演化過程中並非完全垂直繼承,同類之間至少發生過兩次遺傳重組,有不少成分算是水平轉移而來。Robertson 這番推論本身無誤,然而判斷各品系間的親戚關係,會受到已知資訊的影響。

在 Robertson 完成上述分析以後,中國團隊上傳尚未通過同儕審查的論文初稿(連結),當中報告採樣自雲南,中菊頭蝠(Rhinolophus affinis)的品系 RaTG13。比起已知樣本,這種蝙蝠體內取得的冠狀病毒遺傳上和 WARS 更加相似。

Robertson 因此改變原本的看法,認為 WARS 既然有位雲南的最近親,那麼只看 WARS 此一品系的演化,似乎就不再需要考慮重組的角色;因為 WARS 和 RaTG13 分家以後,應該沒有再經歷過任何重組事件。這個案例告訴我們,科學證據與時俱進,即使根據已知資訊做出當下完全正確的推論,也可能由於更新資訊需要再修正。

WARS 遺傳上最近的親戚住在蝙蝠體內,它原本或許也是;不過傳染到智人的過程中,仍然可能牽涉至今未知的中間宿主。

順帶一提,前幾天有篇搶快出風頭的論文,指稱中間宿主是「蛇」,但是其切入問題的思維以及分析方法都完全錯誤。假如目的是討論疫情,那個研究完全沒有提到的價值。

假如真的對蛇蛇有興趣,中文可以看這邊的討論《WARS分子演化研究,沒有證據跟蛇有關係》(連結)。Andersen 則有進一步分析《nCoV-2019 codon usage and reservoir (not snakes v2)》(連結),發現該論文從使用的資料來源就有問題,整個從頭到尾錯的非常離譜。

提及蛇的論文經過完整同儕審查,仍然錯得離譜。平時同儕審查就不保證論文內文無誤,在疫情蔓延,期刊處理與發表都搶快的當下,即使經過同儕審查,論文從標題、分析方法,到結論,也更可能出現各方面的問題。儘管是正式發表的論文,我們也不該照單全收,還是要保持判斷力。

WARS的感染方式與治癒希望

WARS 的親戚 SARS 感染智人時,有個基因 ACE2(全名 Angiotensin converting enzyme II)非常關鍵。對武漢病毒的初步測試指出,WARS 也是靠著 ACE2 感染人類細胞;有 ACE2 受器的體外細胞株會被感染,沒有的則不會被感染。

好消息是,假如 SARS 和武漢病毒的進攻細胞的機制類似,之前研發針對 SARS 的藥物,有機會直接應用到新的病毒。除此之外,各路專家也正在賣力研發不同原理的治療方式,與不斷擴大的疫情賽跑。[8, 9]

劃重點:

  • 隨便啦!大家開心就好的肺炎同義字:2019-nCoV、2019新型冠狀病毒、武漢肺炎、武漢病毒、WARS⋯⋯
  • WARS 為冠狀病毒,是 SARS 的親戚,原本應該住在蝙蝠體內
  • 已知遺傳上最近的親戚住在雲南
  • 人類病源來自未知的單一起源,距今可能不到四個月,一開始就能人傳人
  • 武漢的華南海鮮市場不是起源地
  • 感染人類的方式與 SARS 類似,或許有助於尋找治療方法

參考文獻

  1. Discovery of a novel coronavirus associated with the recent pneumonia outbreak in humans and its potential bat origin (連結)
  2. Clock and TMRCA based on 27 genomes(連結)
  3. Wuhan seafood market may not be source of novel virus spreading globally(連結)
  4. Huang, C., Wang, Y., Li, X., Ren, L., Zhao, J., Hu, Y., … & Cheng, Z. (2020). Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. The Lancet.
  5. Early Transmission Dynamics in Wuhan, China, of Novel Coronavirus–Infected Pneumonia(連結)
  6. nCoV’s relationship to bat coronaviruses & recombination signals (no snakes) – no evidence the 2019-nCoV lineage is recombinant(連結)
  7. Hu, D., Zhu, C., Ai, L., He, T., Wang, Y., Ye, F., … & Zhu, J. (2018). Genomic characterization and infectivity of a novel SARS-like coronavirus in Chinese bats. Emerging microbes & infections, 7(1), 1-10.
  8. Scientists are moving at record speed to create new coronavirus vaccines—but they may come too late(連結)
  9. Can an anti-HIV combination or other existing drugs outwit the new coronavirus?(連結)

作者 / 寒波
(本文經作者及泛科學同意授權轉載,原文出處:泛科學,作者部落格《盲眼的尼安德塔石匠》及同名專頁)

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2020-02-04 新公民議會

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依外媒最新報導:台美關稅稅率落在15%,該稅率不僅和日本、韓國相同,更象徵台灣已是美國開出「準最惠國待遇」,代表台灣被美國視為在對美供應鏈中扮演關鍵角色。然而,台美關稅談判之所以曲折,不僅反映美方「戰略化談判」的現實考量,更突顯出台灣在全球經貿秩序中所面對的結構性不平等。筆者認為討論聚焦在談判進度與稅率細節,倘若忽略制度性劣勢與國際地位的歷史包袱,才是真正牽動台灣經貿競爭力的深層問題。 首先,台灣與美國的經貿互動無法透過正式FTA框架進行談判,造成制度對接困難。例如,當美國與韓國、日本進行FTA協議談判時,雙方可將稅率調整、技術標準、投資保障等納入一體談判,建構起完整的制度配套與法源依據。而台灣只能透過「行政協議」及「產業承諾」的模式談判,法規位階不對稱,導致即使談成某些內容,也無法形成穩定可預期的制度保障,這不但影響企業中長期佈局,也大幅削弱政府的整體談判籌碼,部分議題上被迫委屈全。 其次,即使進入WTO已逾二十年,台灣仍無法擁有「夥伴對等地位」的協議工具。以日本及韓國為例,透過美日FTA、美韓FTA等雙邊協定,其出口產品可享比WTO框架更低的稅率與更靈活的非關稅措施,這些條件直接改寫了「競爭門檻」。反觀台灣,即使產品技術更好、生產效率更高,仍因制度安排缺席而被排除在「選擇性優惠待遇」之外。台灣某些高值零組件出口至美國,關稅高達5%-8%,而韓國產品則享有免稅。這類落差已非單一商品問題,而是貿易體制設計導致的結構性劣勢。 更值得警惕的是,美國政府對台灣的期待愈高,反而談判籌碼愈少。在半導體、先進封裝、電動車關鍵零組件等領域,美方視台灣為不可或缺的安全與技術夥伴,但正因其「不可替代性」,談判過程反而容易被美方拉長、設門檻、綁條件。美方可能要求台灣擴大對美投資、承諾供應鏈透明、或簽署特定稅務資訊交換協議,作為稅率調整的交換條件。對台灣而言,這不只是單一關稅議題,而是逐步進入戰略對價交換的新階段。 回歸根本,制度性工具的缺位,才是台灣在關稅談判中處處受限的根源。朝野應當深思台灣不能只期待美方「單方面讓利」,而應系統性思考如何創造制度紅利。一方面,應積極尋求具法律效力的雙邊協議模式,即使無法命名為FTA,也可仿效「美台21世紀貿易倡議」模式,擴大涵蓋稅率、關務、規則、標準等內容;另一方面,也應將投資與供應鏈合作作為「可換取條件」,主動布局台美產業聯盟,減少在被動等待中流失籌碼。 國內應建立「戰略談判資料庫與人才庫」,整合稅務、產業、地緣政治、法規等跨域專業,強化政府在多邊與雙邊談判中的議價能力。現行部會分工過於垂直,談判籌備期與回應機制仍欠缺前瞻性部署,導致每次談判都從零開始,錯失協調與滾動修正的彈性空間。筆者認為此次台美關稅談判並非是零和遊戲,而是全球經濟布局權力重分配的關鍵工具。台灣必須跳脫「被要求者」心態,轉而建構「制度創造者」的思維,才能真正脫離重要但不緊急的邊緣角色,重新取得談判主動權。   作者:林士清

關稅不是「賣國」而是「選邊」:從台美新協議看台灣產業升級的代價與紅利

     近期美國與台灣就關稅與投資待遇達成新一輪經貿安排,消息一出,台股隨即大漲,市場情緒迅速轉為樂觀。半導體產業獲得關稅豁免,並不令人意外;更值得注意的是,凡屬台灣產業鏈、選擇赴美投資設廠者,亦可透過各類補助、稅賦減免與政策豁免,降低進入美國市場的制度成本。這一連串「配套式開放」,立即引來在野黨質疑,台灣是否在不對等談判中讓利?是否形同以產業外移,換取短期市場利多,最終只對美國有利?       若僅從傳統關稅談判的零和視角觀之,此類質疑並非毫無基礎。美國確實藉由制度誘因,引導高附加價值製造業與關鍵供應鏈向其本土集中,強化自身產業安全與科技主權,而台灣企業則必須承擔赴海外投資的資本支出、人力重組與管理成本。從表面看來,這似乎是一場「美國收割、台灣配合」的交易。          然而,若將視角拉高至當前全球經貿秩序的重組脈絡,這樣的評價恐怕過於簡化。當前國際分工早已不再以關稅高低為核心,而是圍繞供應鏈可信度、政治風險與科技陣營進行重組。對出口高度依賴、且長期承擔地緣政治風險的台灣而言,被納入美國制度性豁免與補助體系,本身即是一種「準制度保障」。這不僅降低產品進入主要市場的非關稅障礙,也在實質上鞏固台灣產業在民主供應鏈中的關鍵節點地位。         更進一步觀察,該協議並未僅限於半導體,而是延伸至其周邊設備、材料、系統整合與高階製造服務,形同迫使台灣產業加速從單點製造優勢,轉向完整技術生態系的輸出。赴美投資並不必然等同於產業空洞化,關鍵在於台灣能否將研發、決策與高階技術持續留在本土,形成「雙核心」布局。在此架構下,美國市場成為放大器,而非替代品。       至於國際地位層面,這類經貿安排雖未冠以正式自由貿易協定之名,卻具有高度政治象徵性。美國願意以實質豁免與補助作為交換,意味著台灣不再僅是被動的貿易對象,而是被視為戰略性經濟夥伴。這種去形式化、重實質的合作模式,正是台灣在現行國際體系中最具操作空間的路徑。        因此,問題並非「是否單利於美國」,而在於台灣是否具備足夠的產業治理能力,將這一波外部誘因轉化為內部升級動能。若僅將其視為股市利多,或陷入意識形態式的賣台與否辯論,反而忽略真正的關鍵:台灣產業是否能藉此完成技術深化、品牌化與全球布局的躍升。       在全球經貿秩序重組的當下,台灣已無「兩邊討好」的空間,剩下的,只是如何在既定陣營中,爭取最大的制度紅利,並承擔相應的轉型代價。這不是短線政治口號能回答的問題,而是攸關未來十年產業命運的現實抉擇。 作者 / 風林火山

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